溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC),是最常见的炎症性肠病之一,其典型的症状包括腹痛、腹泻、体重减轻和便血,甚至可导致肠梗阻、肠穿孔和结肠癌等严重并发症[1]。UC的病灶在结肠黏膜层,其病理特征包括黏液层破坏、杯状细胞减少、紧密连接蛋白下降、免疫失衡以及菌群紊乱[2]。尽管糖皮质激素等药物干预可在一定程度上缓解UC症状,但其长期疗效有限且易复发,并伴有多种不良反应。一些功能性成分,植物提取物、微生物代谢物、生物活性肽及其他天然/合成活性物,通过抗炎、抗氧化和修复肠屏障等多条通路对UC起到改善作用。这些功能性成分在体内的分布、吸收及代谢过程显著影响其对结肠炎的改善作用。例如,上消化道快速吸收并进入全身循环的成分[6-姜酚(6G)、欧前胡素、促钙吸收肽等]主要通过调节免疫稳态和抑制炎症信号改善UC [3];而在盲肠-结肠区滞留时间较长的姜黄素、橙皮苷等,则更多依赖黏膜屏障修复或菌群调节途径发挥作用[4-5]。然而,功能性成分难以实现在结肠病灶部位特异性富集以发挥更强的疗效。因此,临床亟须一种能够在结肠黏膜部位实现高效富集和延时滞留的递送策略。

基于结肠在 pH值、菌群酶活性及黏液层结构上与小肠的显著差异,可通过材料选择与结构设计构建定向增效递送体系,使功能因子在目标肠段实现精准控释、延时滞留并提高吸收效率。其核心包括:1)利用pH响应、酶响应或肠道菌群响应材料,实现活性物在目标部位的定向释放;2)通过多层级结构延长载体在肠腔的停留时间,促进与黏膜或淋巴体系的接触;3)结合黏膜黏附、渗透改性或纳米脂质载体等技术,提高跨黏膜和上皮细胞的转运效率或绕过首过效应;4)在同一体系内复合多种活性因子或调节肠道微环境,实现多靶点协同增效。由此,口服功能组分可在靶点部位实现高浓度与持久药效,显著提升生物利用度和局部改善效果。

通过定向增效递送体系可精准控制功能因子在各肠段的释放位置、速率和转化方式,有望显著提升其生物利用度与局部作用效率。本研究聚焦于UC靶向调控体系,系统梳理了近年来定向吸收增强与控释/时滞技术在结肠炎干预中的应用与机制,旨在为高效口服功能食品递送体系的研发提供思路。

1 肠道定向吸收增强技术

在口服功能因子递送领域,定向控释与消化道时滞协同。前者可精准调控功能因子的释放部位与速率,确保其在特定肠段(如小肠或结肠)的控制性释放;后者可通过延长载体在肠腔内的停留时间,进一步提升功能因子的局部浓度与吸收效率。定向控释与消化道时滞的有机结合,为开发新型定向吸收增强型载体提供了关键思路,有望显著强化功能组分在目标肠段的吸收与作用效果。因此,深入探索并优化基于定向控释与消化道时滞的载体设计,对于提升功能食品的健康效益具有重要的科学意义与应用价值。

1.1 环境响应型定向控释技术体系

1.1.1 pH响应技术

pH响应技术利用消化道不同区域的pH值差异,用pH敏感材料作为载体,使功能因子在特定pH值条件下被触发释放,是实现定向控制递送的重要策略之一[6]。在胃肠道的不同区域,pH值的变化可以用于设计口服功能递送体系,实现在特定pH值环境下的功能因子释放[7]。胃肠道各部位的pH值梯度自胃(pH 值为1.0～3.0)向小肠(pH值为6.0～7.5)再至结肠(pH值为7.0～8.0)呈现逐步升高或轻微波动趋势。pH响应材料通常在聚合物主链或侧基上引入可在酸性或碱性条件下断裂或电离的键(如酯键、二硫键、咪唑啉、氨基),以实现对活性物在目标pH值环境下的触发释放。通常,酸敏型断裂在酸性环境(pH值为1.5～3.0)中稳定,而在弱酸至中性条件(pH值为5.0～7.4)下迅速水解,适合用于保护活性物通过胃并在小肠或炎症部位释放。明胶与海藻酸钠复合形成的纳米粒,其胶体内的酯键在pH值为5.0时被加速断裂,触发姜黄素在炎症区(pH≈5.5)快速释放[8]。碱敏型聚电解质在中性或微碱环境下侧基(如羧基、磺酸基)强烈电离,导致聚合物膨胀或溶胀,促进活性物在中性-微碱环境(小肠远端/结肠)中释放。例如,羧甲基纤维素在pH值为7.0～8.0时膨胀率提升1.8倍,有助于大分子活性物在结肠环境下持续缓释。

1.1.2 酶谱差异化响应技术

特定酶响应技术是将功能活性组分定向递送到特定位点实现增效吸收的关键技术。消化道中不同肠段的酶谱差异明显:小肠富含胰蛋白酶、胰脂肪酶等消化宿主酶,而结肠主要由微生物群分泌纤维素酶、β-葡萄糖苷酶等菌群酶。小肠中宿主消化酶(如胰酶)与结肠中微生物来源的酶(如纤维素酶)在生理特性上存在显著差异,而这种酶分布与活性差异正是酶响应型和菌群响应型靶向控释递送体系设计的关键依据。脂质基纳米乳剂由中/长链甘油三酯和磷脂包裹活性物,在胰脂肪酶作用下迅速生成胶束或乳糜微粒,显著提高疏水性多酚在小肠黏膜上的溶解度和转运效率。据报道,装载姜黄素的中链甘油三酯纳米乳剂经胰脂肪酶消化后,游离脂肪酸释放率达80%以上,姜黄素在小肠的释放率和表观渗透率较游离态分别提高了4～6倍和2～3倍[9]。采用果胶、壳聚糖或抗性淀粉构建的多糖微胶囊可耐受胃小肠消化,并在结肠被菌群分泌的纤维素酶和葡萄糖苷酶的作用下逐步降解,从而实现功能因子在结肠的定向缓释。例如,游离短双歧杆菌经模拟胃肠液处理后存活率下降 4.82 lg CFU/g,而低甲氧基果胶凝胶珠包埋的短双歧杆菌的菌存活率仅下降1.76 lg CFU/g,显著提升益生菌在结肠靶向释放效率[10]。

1.1.3 多模态复合响应体系

将pH响应材料、酶响应材料与菌群响应材料进行复合,或在同一载体中构建纳米-微米多层结构,可实现更精确的分段控释与多重功能。材料层叠是实现分段控释的经典方法。例如,外层采用耐胃酸的小分子多糖(如低甲氧基果胶),中层为pH响应聚合物(如聚丙烯酸),内核为酶响应微胶囊(壳聚糖/抗性淀粉)。外层可保护递送载体通过胃酸环境进入小肠,在小肠中外层降解后,中层壁材在pH值为6～7时发生溶胀作用,最终内核在结肠菌群作用下缓释活性物。再者,通过独特的结构设计和程控式释放机制,可实现协同增效作用。以葡聚糖基微球为例,其外壳对胃小肠环境稳定,结肠菌群降解后首先释放单宁酸,紧接着内嵌益生菌与其后生元产物同步释出,快速调节菌群结构并促进定植,改善黏膜屏障[11]。此外,通过调节各层厚度、交联度及响应敏感度,可编程控制整体释放曲线。例如 MCPC 微凝胶体系促使负载的植物乳杆菌 WCFS1(Lactobacillus plantarum WCFS1)在模拟胃液(pH=1.2)中2 h内释放率低于10%(存活率53.17%),而在模拟肠液(pH=6.8)中4 h内释放率超过80%,实现植物乳杆菌WCFS1在胃肠道的精准释放[12]。这种多响应、多层级的递送体系能够兼顾胃肠道各段环境特点,确保功能因子在正确的时间和部位以合适速率释放,最大限度地提升局部浓度和作用效果,同时降低全身副作用。

1.2 时空适配型消化道时滞增效技术

1.2.1 消化道定向缓控释技术

功能因子在消化体系中的突释现象是口服递送的挑战,可导致胃肠道应激反应和有效吸收量降低等问题。消化道定向缓控释技术是调控功能因子在消化道内释放速率、释放部位和释放时间的制剂技术。通过合理设计递送体系的壁材及层级结构,可实现活性物在胃肠道内的定时释放及缓释。例如,利用多层级微纳米颗粒的各层材料溶解速度差异,可实现功能因子在小肠内的定时释放和滞留特性[13]。Feng等[14]设计了壳聚糖/羧甲基微胶囊嵌入海藻酸钠珠中,使得负载物盐酸多柔比星能够在小肠中随着多糖的逐步降解而逐级释放,从而延长了活性物质与小肠黏膜的接触时间。此外,通过壁材修饰等方式构建递送体系可实现活性物在特性消化部位释放速率的精准调控。例如,Caddeo等[15]将交联壳聚糖覆盖在脂质体表面,实现槲皮素在胃和小肠的控制性释放。槲皮素在胃酸中10 min达释放峰值后保持稳定;而在小肠中性环境,释放速率加快,8 h后的释放量为胃酸环境下的2.7倍。这些缓控释技术通过精准调控功能因子在特定消化部位的释放速率,不仅解决了突释问题,还提高了功能因子在小肠的时滞性和生物可及性。

1.2.2 黏膜黏附-渗透协同调控技术

黏膜黏附与黏液渗透协同决定载体在结肠的局部分布、停留及穿透能力:黏附通过静电、氢键或疏水作用使载体在黏膜表面富集并显著延长滞留时间,而渗透能力则决定载体能否进一步穿越黏液网状结构抵达上皮表面;只有二者共同作用,才能使功能因子在结肠近黏膜区达到有效浓度并完成跨黏膜吸收。递送体系在消化道黏膜的黏附、渗透和滞留特性直接影响功能活性因子的转运时间和吸收效率。食品经口摄入后在胃中停留约2 h、在小肠约 6 h,而在结肠则可长达18～48 h。通过增加递送体系的黏附性或改变其密度,可延长其在消化道中的滞留时间。例如,基于结肠黏液层的生理特点可设计递送载体实现食品功能因子在结肠的时滞性控制。结肠黏液层相对最厚,有2层黏液,内层固定在肠上皮细胞上,外层是凝胶状的松散黏液,通过静电和/或疏水作用捕获微/纳米颗粒,促进粒子与黏膜更好接触,可延长结肠中的平均停留时间。如壳聚糖等生物材料对结肠黏膜具有强黏附能力,可延长营养素在结肠的滞留时间并提高其吸收量[16]。此外,通过调控递送体系的层级结构或组分比例,可控制食品功能因子在消化道中的推进速度和释放速率,实现对其吸收时滞特性的精准控制[17-18]。例如,通过调控纳米脂质载体的固体脂质含量和壳聚糖涂层比例可实现姜黄素在消化道内的胶体稳定性、黏液渗透性、跨黏膜转运效率和生物利用度的精准调控[19]。

2 肠道定向控释和增效吸收的分子机制与调控路径

2.1 材料响应-结构设计双驱动的消化代谢过程的时空调控

定向递送体系通过材料响应特性与多级结构设计的协同作用,精准调控活性物的胃肠道内的释放动力学(时间维度)与消化代谢路径(空间维度),从而在靶部位实现时空适配的增效递送。递送体系通常采用生物可降解聚合物构建,包括蛋白质(明胶、玉米醇溶蛋白、酪蛋白钠等)、多糖(海藻酸盐、果胶、壳聚糖、纤维素及其衍生物等)以及脂质材料[20]。这些材料在消化液中的膨胀、降解或结构崩解行为直接决定活性物的释放位置与释放速度。由于淀粉、蛋白质和脂质分别易被上消化道中的淀粉酶、胃蛋白酶和脂肪酶降解,以其为基质的递送体系通常在胃或小肠提前释放活性物,有利于上消化道吸收与酶促代谢[21]。相较之下,非淀粉多糖(果胶、壳聚糖、海藻酸盐和抗性淀粉等)能够抵抗上消化道酶解,使递送体系保持完整并延后至结肠再释放活性物,从而实现部位特异性的延迟释放[22]。

除了构建材料的固有消化代谢特征外,递送体系的结构特征也是调控消化道停留时间的关键。众所周知,与纳米颗粒相比,多层级微米颗粒在小肠中的吸收减少,且其在结肠区域的通过时间延长[21]。研究表明,采用相同材料构建具有不同层级结构和释放特性的控制性运载体系(如核壳纳米颗粒、核壳微米颗粒、核壳纳米-in-微米颗粒),可调控辣椒素在消化道的释放位点和效率,使功能因子在靶点部位被合理吸收,进而增强功能因子改善结肠炎的健康功效[18]。此外,凝胶化也是调控递送体系在胃肠道消化停留时间的关键技术。凝胶体系的水解作用通常局限于凝胶表面的薄层区域,并且其网络结构可降低消化酶对体系的降解效率[23]。因此,通过引入酶响应性壁材、多层级结构设计、凝胶化等策略,定向递送体系能够在胃肠道不同部位形成高浓度、长时效的活性物暴露,为功能因子在结肠及其他靶区的生物利用度和疗效提供有力保障。

2.2 跨黏膜屏障的黏附-渗透机制调控

消化道被一层厚厚的黏液水凝胶层覆盖,该层由水、碳水化合物、无机盐、脂肪酸和糖蛋白(黏蛋白)组成。游离形式的活性物或负载在递送体系中的活性物必须穿过松散的腔内层,然后穿过一个紧凑的基底层(厚度为50～200 μm, 平均孔径为10～200 nm),才能通过肠上皮实现吸收[24]。因此,增强定向递送体系在消化道靶部位的黏附性和穿透性,减缓黏液层对递送载体的清除作用,对提高活性物的生物功效至关重要。

天然黏附性聚合物(壳聚糖、琼脂糖、透明质酸、明胶、果胶和树胶等)以及合成材料(羧甲基纤维素、卡波姆、聚乙二醇和聚丙烯酸聚合物等)是常用的黏附性材料,广泛应用于构建黏附性递送体系的表层。这些材料通过氢键、范德华力和/或静电作用力与消化道表面形成稳定的生物黏附。这种黏附作用不仅增强了递送体系的靶向性并延长滞留时间,还提高了功能因子在特定部位的局部浓度,从而提升其生物利用度和生物功效[25]。然而黏附性递送体系在很大程度上无法穿透黏液层并进入下方的上皮组织。在需要细胞内递送以实现活性物最大生物功效的情况下,中性或接近中性的带电粒子在黏液中的扩散显示出显著优势[21]。例如,通过PEG化和葡聚糖-原肌球蛋白对递送体系表面修饰,可保护递送体系免受不利的酶解作用的影响,降低黏附性,并改善黏液渗透率[25-27]。此外,递送体系的尺寸、形状、硬度和表面电荷对其肠道黏附性具有重要影响。通常,纳米颗粒、纳米乳液(粒径10～500 nm)、微乳液(粒径10～100 nm)、自乳化乳液和胶束等尺寸小于黏液网状间隙(200 nm)的递送体系更有利于穿透肠道黏液层[22]。例如,基于两亲性-乳清蛋白肽的自组装可制备5种不同形状的递送载体(长纳米管、短纳米管、大纳米球、小纳米球和交联短纳米管)[28]。结果表明,与球形刚性载体相比,管状结构短纳米管具有更强的柔性,更易于调整构型进而穿透黏液网络孔隙进入黏液层深处。

近年来的研究表明纳米复合体的黏液穿透特性依赖于表面覆盖和涂层聚合物结构[29]。在最近的一项研究中,以交联壳聚糖和三聚磷酸钠作为核心,海藻酸盐作为壳,设计了具有高负电荷密度表面的核壳纳米复合体[30]。结果表明,带有负电荷海藻酸盐涂层的纳米复合体的黏液穿透能力比带有正电荷的高出1.6～2.5倍,黏液穿透能力依赖于表面海藻酸盐的结构特性,而具有较低糖醛酸含量和较低分子质量的海藻酸盐显示出更强的黏液穿透能力[30]。另一项研究表明,α-乳清蛋白肽体载有miRNA-31抑制剂和姜黄素,被封装在硫醇化氧化魔芋甘露聚糖微球中[31]。由于二硫键与结肠黏液层的相互作用,肽体-微球杂化递送体系兼具黏附性和黏液穿透性,同时,从微球中释放的活性物可有效地穿过结肠黏液层,从而增强了活性物在结肠中的保留率。此外,界面修饰材料与肠黏液成分的相互作用强度对平衡负载功能组分载体的黏膜黏附和黏液渗透能力即促进其吸收至关重要。研究表明,负载姜黄素的纳米结构脂质载体(Cur-NLC)的消化产物在空肠黏液层的渗透能力与其固液脂比例呈负相关。当固液脂比例超过50%时,NLC液滴因高固脂含量在胃肠消化过程中容易形成聚集体。由于黏液层的致密三维网络结构的空间位阻效应,这些聚集体在黏液层的扩散受到限制[32]。值得注意的是,通过壳聚糖(CS)界面修饰的Cur-NLC可有效改善高固液脂比例(>50%)NLC消化产物的渗透限制,具体而言,CS分子通过其表面氨基和羟基与黏液层黏蛋白的糖基化结构域形成氢键及疏水相互作用(非共价相互作用力)增强了NLC消化产物的黏液黏附性,并通过提高渗透基数和动态可逆的界面作用促进消化产物在黏液层中的梯度扩散,从而提升渗透效率[9]。相对而言,季铵化壳聚糖(HACC)修饰的Cur-NLC因强阳离子特性表现出更强的黏膜黏附能力,但其与黏蛋白间过强的静电相互作用可诱发黏液网络构象收缩,导致渗透通道受阻。

2.3 脂质载体介导的肠道淋巴靶向递送增效

活性物在胃肠道的主要吸收途径包括:1)经肠上皮细胞吸收后进入门静脉系统;2)经M细胞进入淋巴系统,实现乳糜微粒途径转运[21]。具有lgP值大于5且在长链甘油三酯脂质中的溶解度高于50 mg/g的高脂溶性活性物倾向于与肠脂蛋白结合并通过淋巴系统转运,而两亲性的活性物主要通过门静脉到达血液循环体系[24]。门静脉-淋巴吸收途径的参与比例影响活性物的代谢命运,从而对活性物的生物功效发挥调控作用。

脂质基递送体系,包括脂质体、乳剂、固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体,已被证实是调节活性物门静脉-淋巴吸收率的有效策略。通过载体脂质的结构、乳化剂的类型以及递送体系中修饰的配体,可以调节活性物的吸收途径、吸收相关基因表达以及内吞过程。通常,递送体系中脂质的存在会诱导胆汁盐分泌,导致胆汁盐/磷脂/胆固醇混合胶束的形成,从而显著提升活性物在胃肠道的分散能力[33]。而且,脂质基递送体系中的中/长链甘油三酯在胃肠道中首先被脂肪酶分解成游离脂肪酸和甘油单酯。这些分解产物随后被肠上皮细胞吸收,重新合成为甘油三酯,并通过与载脂蛋白结合形成肠脂蛋白。肠脂蛋白是乳糜微粒的主要成分,负责将脂质和脂溶性物质运输到淋巴体系[34]。因此,封装在脂质基递送体系中的活性物,可与肠脂蛋白结合,通过淋巴系统而不是血液循环体系被运输。这一过程绕过了肝脏的首过效应,可增加药物的生物利用度[35-36]。研究表明,与柚皮素悬浮液相比,纳米乳液使得柚皮素经淋巴运输的比例从42.04%提高到87.72%,十二指肠空肠、回肠的累计吸收量分别增加了1.50倍、1.10倍、1.92倍[37]。

脂质基递送体系中的载体脂质和乳化剂不仅影响吸收特性,还影响胃肠道与肠上皮细胞的通透性、肠道排泄转运蛋白活性相关的基因的表达[38-39]。近年来,通过配体修饰递送体系表面实现淋巴靶向的精准调控成为研究热点。例如,靶向肠上皮细胞上高表达的乳铁蛋白受体的乳铁蛋白(LF)被用于增强细胞内化效率[40]。甘胆酸等胆盐衍生物可通过激活淋巴内皮细胞上的胆汁酸受体(如TGR5),增强纳米颗粒的淋巴渗透性[41-42]。Kim等[43]设计了一种表面修饰有甘胆酸的固体纳米颗粒,在体外和体内研究中证实,这些纳米颗粒通过肠淋巴系统运输到全身循环,并在大鼠中表现出显著增强的口服生物利用度(达到47%)。因此,脂质基递送体系通过理化性质优化与配体功能化修饰,可实现活性物在淋巴系统的定向富集,从而规避首过效应,提高活性物的生物利用度。

2.4 肠道菌群代谢激活与宿主互作网络协同调控

除了小肠介导的吸收过程,大肠中肠道微生物群介导的代谢在调控活性物生物功效中的重要作用已被广泛认可[44]。在结肠炎等病理状态下,微生物群介导的代谢产物释放、吸收及代谢增强是提升功能因子疗效的关键环节。例如,益生菌需在结肠中保持活性(超过106 CFU/g)以发挥其调节功能,而通过递送体系的保护性设计(如包埋、缓释或靶向递送),可减少益生菌在胃酸和胆盐环境中的失活,确保其在结肠的存活率与定植效率[44-45]。此外,肠道菌群可通过特异性酶促反应将植物源成分(如异黄酮、鞣花单宁、木脂素及黄烷-3-醇)转化为高生物活性的代谢产物。例如,异黄酮(如大豆苷元)可被转化为雌马酚,鞣花单宁转化为尿石素,木脂素转化为肠内酯,而黄烷-3-醇(如儿茶素)则可生成内酯类代谢产物。相较于前体物质,这些菌群的代谢产物具有更高的生物利用度及抗炎、抗氧化活性,从而显著增强对结肠炎的干预效果[46-47]。

然而,微生物群定向递送体系的应用仍面临多重挑战,包括胃肠道环境攻击(如胃酸、胆盐侵蚀)、肠道通过时间过短导致的靶点部位滞留不足,以及外源微生物与宿主菌群的竞争性定植限制。针对这些问题,研究者通过递送载体设计与功能修饰提出创新策略。Liu等[48]将越橘花青素包裹在壳聚糖和低分子质量柑橘果胶(LCP)聚电解质复合物中,有效地保护了花青素免受胃肠道消化的破坏,并促进了花青素向结肠的输送。通过恢复肠道微生物群物种多样性并促进丁酸产生物种,包括Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的定植,增强了对微生物群的调节作用。Wang等[18]构建的基于枯草芽孢杆菌胞外多糖和蛋白质的生物膜涂层提高了枯草芽孢杆菌在小鼠和猪中的胃肠道耐受性和黏附性。与游离益生菌处理组相比,生物膜涂层延长了益生菌在小鼠大肠的黏附时间,使得病原菌S. aureus的数量下降至原来的1/685。此外,Zheng等[49]使用化学改性的益生元葡聚糖作为包衣基质包裹了梭状芽孢杆菌的孢子,这种配方通过益生元和益生菌的协同作用,显著增加了肠道微生物群的整体丰富度,并增加了短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)产生细菌(Eubacterium、Roseburia等)的丰度。定向递送体系可通过多途径调控功能因子的健康效应并影响其作用机制,宿主小肠消化酶或结肠微生物介导的吸收代谢对功能因子的体内过程(消化吸收、生物转化、药代动力学特性等)和生物功效发挥具有重要影响。调节功能因子在宿主消化酶或肠道菌群酶介导的吸收代谢中所占的比例,使活性物在肠道合适肠段被吸收,可使其发挥更强的生物功效。

尽管有观点认为,部分活性物(多酚、益生菌等)可通过上消化道吸收后经全身循环间接调控结肠菌群代谢,或依赖结肠菌群代谢产物(SCFA、尿石素等)发挥核心功效,因此无须依赖定向递送技术,但这一推论忽略了递送过程对活性物生物命运的精准调控价值。首先,上消化道(胃和小肠)的强酸环境、消化酶解作用及首过效应会导致活性物(多酚、益生菌等)的大量降解或过早代谢,显著降低其到达结肠的完整性与有效浓度。与游离活性物单独给药组(未经递送的)相比,共递送体系对健康效应的提升作用更强。例如,游离姜黄素在胃酸中的降解率可达80%,而结肠靶向递送体系可将其生物利用度提升2～4倍[50]。同样,未经保护的益生菌在胃肠道中存活率常低于10%,难以到达结肠并发挥定植效应;而通过包衣或孢子化技术,可将存活率提高至60%～80%[51]。其次,即便活性物到达结肠,若分布不均、黏附性差或菌群代谢效率低,也难以与靶向微生物(丁酸产生菌等)建立有效互作。以花青素为例,传统制剂在结肠部位的累积浓度有限,释放速度较快且易随粪便排出;而藻酸盐-透明质酸复合递送体系,可利用结肠菌群特异性分解藻酸盐,实现“菌群响应性崩解”,使花青素在炎症部位的局部释放量较对照组提高1.2倍,并显著加速肠黏膜愈合,增加厚壁菌门和Muribaculaceae等有益菌的丰度[52]。最后,定向递送还可协同调控宿主-菌群代谢平衡。例如,乳酸菌可特异性与姜黄素互作,Lactobacillus gasseri(LM)通过加氢-去甲基化将姜黄素完全转化为四氢姜黄素(抗氧化活性核心产物),而Limosilactobacillus reuteri(LUM)则保持姜黄素原态。未代谢的姜黄素与LUM协同显著降低肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等促炎因子水平,展现更优抗炎性能;而LM代谢产物通过高纯度四氢姜黄素释放,激活抗氧化防御体系[53]。这种菌株依赖的代谢调控机制,为构建靶向功能(抗炎或抗氧化)的益生菌-活性分子共递送体系提供了理性设计依据,提示多菌株联用可在肠道微环境中实现生物活性的多维增效。

可见,协同递送体系通过结肠靶向释放技术保护功能性活性物(姜黄素、花青素等)与益生菌顺利通过上消化道,促进益生菌在结肠的特异性定植与存活,激活特定的代谢途径生成活性产物,并与益生元协同调控多信号通路,显著增强抗炎作用及肠道屏障功能,同步重塑菌群稳态并强化宿主免疫。因此,定向递送体系并非只发挥递送载体作用,还可通过时空定位调控活性物的释放、代谢与靶向互作,实现局部高浓度暴露-菌群定向调控-宿主协同响应的多级增效机制。

3 定向增效递送体系干预结肠炎的靶向调控机制

定向增效递送体系在增强功能因子对结肠炎的调控效果方面具有显著优势,其通过实现功能因子的精准时空释放,协同发挥黏膜屏障修复、免疫-炎症调控、菌群-代谢轴调控及多靶点增效作用(图1和表1)。通过层级结构设计、材料特性调控与表面修饰,递送体系可增强经小肠淋巴途径的定向吸收效果,或延长功能因子在结肠病灶部位的滞留时间,实现了功能因子对结肠黏膜-上皮屏障、炎症通路、肠道菌群稳态和宿主免疫多级信号通路的协同调控。

3.1 时空精准性调控:释放位点与滞留时间的增效作用

定向增效递送体系的核心优势在于其精准的时空控制特性。通过调控载体的层级结构、响应特性和靶向配体,功能因子可在结肠特异性释放、延长滞留并实现靶细胞富集,从而显著增强局部治疗效果。在结构设计方面,核壳纳米-微米颗粒的纳米级内核促进黏液穿透,微米级外壳延长结肠滞留时间。例如,将纳米脂质载体(NLC)嵌入壳聚糖/抗性淀粉微胶囊可实现6-姜酚在结肠中超过24 h的持续释放,促进对TRPV1受体的调控并提高与黏液分泌相关的菌群丰度[17];此外,采用纳米-微米核壳颗粒可使辣椒素对IL-6的抑制作用比游离药物提高6.8倍[18]。同时,在响应调控方面,引入pH值或菌群酶响应元件可实现炎症部位的选择性释放。例如,通过引入脂质磷酸钙构建pH响应型纳米颗粒,使地塞米松在炎症区(pH≈5.5)的释放率比中性环境(pH≈7.0)提升2倍,并增强对NF-κB通路的抑制作用[54]。相比之下,肠道菌群酶响应型的纳米颗粒,可实现姜黄素-环糊精在结肠中长达12 h的缓释,并持续促进巨噬细胞高效摄取,显著降低促炎因子表达[55]。在靶向递送方面,通过配体修饰可实现对炎症黏膜或免疫细胞的高亲和富集。例如,二硒键修饰的羧甲基纤维素基纳米颗粒的酰胺结构能够与氧化应激状态细胞膜上过表达的叶酸受体特异性结合并富集于炎症部位,从而促进Akkermansia增殖并激活 TLR2/AMPK 信号通路以修复肠道屏障损伤[56]。此外,将甘露糖修饰的壳聚糖-脱氧胆酸和生物素修饰的Bio-TPGS双胶束共同封装在海藻酸(ALG)钙壳中,制备获得纳-微颗粒。该体系通过甘露糖受体实现巨噬细胞靶向吸收;并通过生物素介导的转运进入肠上皮细胞,使负载的亚细亚酸在炎症部位的浓度提高2.8倍,滞留时间延长至24 h,进而通过增强对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的抑制作用显著减少促炎因子的释放[57]。

3.2 生物屏障修复:递送体系介导的黏膜-上皮协同调控

递送体系通过其材料特性与表面修饰实现对结肠黏膜-上皮的协同调控。天然材料如透明质酸、海藻酸钠等与黏膜组织具有良好的相容性,可通过与上皮细胞受体结合或静电相互作用促进肠道黏附[58]。可降解聚合物材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物,能通过控制降解速率实现功能因子的持续释放,延长对黏膜-上皮的作用时间[59]。近年来,益生菌生物膜仿生包埋体系因兼具生物黏附、免疫调节和屏障修复能力而受到关注。例如,利用罗伊氏乳杆菌生物膜包裹甘露糖基化的锌基金属框架可特异性识别大肠杆菌的FimH菌毛以根除大肠杆菌,从而增强益生菌的止泻和抗炎功效,有效缓解了产肠毒素大肠杆菌引起的仔猪腹泻症状[60]。此外,递送体系的表面特性直接影响其对肠道屏障的修复效能。结肠黏液层主要由带负电荷的黏蛋白构成,通过正电荷材料(如壳聚糖)修饰可促进纳米载体对黏膜的黏附滞留。例如,壳聚糖和岩藻依聚糖基纳米颗粒通过静电作用黏附于黏液层,延长大黄酸在炎症黏膜的滞留时间,并显著提高紧密连接蛋白封闭蛋白1(claudin-1)、闭合蛋白(occludin)和闭锁小带蛋白-1(zonula occluden-1, ZO-1)的表达水平[61]。为有效修复肠道屏障,递送体系不仅需要黏附在黏液层,而且需要穿透黏液层到达肠上皮黏膜。而结肠炎会导致肠上皮细胞膜蛋白组成改变,使其过表达带正电荷的蛋白质(如转铁蛋白受体)。研究表明,对递送载体进行负电荷修饰可以减少其与黏液的相互作用,使其更易穿透黏液层抵达肠上皮细胞。例如,海藻酸钠羧基与壳聚糖通过静电自组装形成带负电荷的纳米颗粒,其黏液穿透距离是壳聚糖纳米颗粒的2.9倍[62]。相似地,Min等[63]发现,与未修饰的纳米颗粒相比,带负电荷聚丙烯酸涂层修饰的纳米颗粒通过静电相互作用,优先黏附到带正电的结肠炎症组织上。此外,亲水性聚合物修饰(如聚乙二醇)可通过降低递送载体与黏液层的疏水相互作用,促进其穿透黏液屏障并抵达上皮细胞[64]。除调控递送体系的表面性质以增强其与肠道屏障的特异性相互作用外,配体修饰可直接靶向病变上皮过表达的受体,从而实现活性物在炎症部位的精准富集,显著提升局部治疗效率并减少对正常组织的影响。例如,Li等[65]采用丁酸修饰的纳米脂质载体包裹4-辛基衣康酸(4-OI),借助丁酸介导的肠上皮细胞内吞作用,显著提高了4-OI在肠上皮细胞中的摄取效率,并增强了其对肠上皮细胞凋亡的抑制作用。此外,生长抑素修饰的递送载体能够与肠上皮细胞表面的生长抑素受体2(somatostatin receptor 2,SSTR2)等生长抑素受体特异性结合,从而实现活性物在肠上皮细胞内的靶向聚集,增强对结肠炎小鼠屏障功能的修复作用[66]。

3.3 免疫-炎症调控网络:递送体系对信号通路的靶向干预

递送体系的释放位点决定其对免疫-炎症通路的干预模式,从而影响功能因子对结肠炎的改善作用。根据靶向部位的不同,递送体系可分为两大类:小肠靶向型和结肠靶向型,二者通过不同的作用机制实现协同增效。例如,具有小肠靶向释放特性的纳米脂质载体促进6G在小肠通过门静脉吸收进入体循环,激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB炎症通路,从而减少促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β释放;而结肠靶向的多层级微胶囊通过促进6G在结肠炎症部位缓释,特异性抑制TRPV1/CD80通路介导的M1巨噬细胞极化,使结肠炎组织中的抗炎细胞因子IL-10含量提高了43.84%[17]。相较于系统性干预,结肠靶向递送体系因局部药物蓄积和持续性作用,展现出更强的免疫-炎症调控效果。例如,Wang等[18]以相同材料构建了具有不同层级结构和释放特性的口服辣椒素(Cap)增效递送体系,包括小肠释放型核壳纳米粒子(Cap NPs)、结肠释放型核壳微米粒子(Cap MPs)、核壳纳米-in-微米粒子(Cap NPs in MPs)。其中,Cap NPs在小肠快速释放Cap,可抑制NF-κB通路,但对炎症因子IL-6的抑制作用有限;而Cap NPs in MPs则通过结肠缓释实现Cap的持久累积,显著增强TRPV1通路的激活效果和对NF-κB关键蛋白的持续抑制作用,从而更有效地降低炎症因子水平。此外,递送体系可通过靶向修饰实现对特定免疫细胞的精准干预。例如,靶向 CD44 受体、偶联叶酸、偶联甘露糖以及乳铁蛋白修饰等方法均可增强递送体系对巨噬细胞的递送效率[57-67]。M2巨噬细胞纳米涂层的分子与炎性巨噬细胞和肠上皮细胞的受体具有很强的特异性识别能力。基于此,Luo等[68] 设计了M2巨噬细胞膜涂层仿生纳米机器人,并将其嵌入海藻酸钠微球。该微球可将纳米机器人靶向递送至炎症区域,通过受体-配体相互作用中和炎性细胞因子,并促进M1巨噬细胞向M2型重极化,从而发挥高效的抗结肠炎作用。

3.4 菌群-代谢轴调控:递送体系对微生物稳态的精准干预

通过递送体系实现对肠道菌群稳态的精准干预,其核心在于靶向递送、菌群调控与代谢调节的多级协同作用。递送体系的设计不仅能够保护益生菌的活性与定植能力,还能与肠道菌群及其代谢建立相互作用,例如:生物膜包埋技术可显著提高益生菌在胃肠道的存活率和定植效率。枯草芽孢杆菌经生物膜自包埋后,胃酸存活率由不足5.0%提升至72.4%,肠道定植量提高17倍,并通过分泌fengycins等抑菌物质显著抑制金黄色葡萄球菌增殖[69]。此外,递送体系的材料特性和层级结构设计可进一步协同调控肠道菌群组成及其代谢。例如,将嗜酸乳杆菌和钨离子共封装在介孔聚多巴胺纳米包衣中,不仅提高了嗜酸乳杆菌的递送效率,还增强了钨离子对肠杆菌科异常增殖的抑制作用,协同促进了乳杆菌等益生菌增殖及中短链脂肪酸和吲哚衍生物的产生[70]。酶响应性材料则通过肠道菌群自身代谢酶的激活实现对菌群稳态的原位调控。例如,通过巴柳氮修饰的涂层封装生物工程益生菌,其包膜被结肠菌群中偶氮还原酶降解后释放鼠李糖乳酸杆菌,调节毛螺菌科和瘤胃菌科等有益菌丰度,从而重构肠道菌群生态[71]。此外,通过对递送体系结构的多级设计,可实现菌群-代谢轴的定向调控。例如,聚多巴胺(PDA)包覆的纳米胶囊(NG)在结肠被菌群降解后,释放的透明质酸靶向炎症部位巨噬细胞,同时L-精氨酸在ROS/iNOS催化下生成NO,有效抑制肠杆菌科和变形菌门,并促进普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)增殖及其代谢产物(SCFAs、吲哚)的积累[67]。

核壳层级结构(如玉米醇溶蛋白/果胶复合载体)还能通过递送位点的差异诱导肠道菌群定位和功能分化。例如,负载辣椒素的纳米颗粒具有小肠靶向性,其促进SCFA产生菌的富集,抑制变形菌门等致病菌定植;而负载辣椒素的纳米-in-微米颗粒多层级体系具有靶向结肠缓释特性,其通过调控结肠黏液相关菌群,激活碳水化合物代谢(糖苷降解)和维生素代谢并促进丙酸产生,从而降低促炎因子表达并促进黏液分泌,增强菌群-黏液的协同保护作用[18]。

由递送体系介导的这种代谢途径差异可以调控功能活性物的代谢功能激活,如上消化道释放的纳米脂质载体主要通过宿主消化酶(如脂肪酶、葡萄糖醛酸转移酶)介导姜黄素在回肠的代谢;而结肠靶向的多层级微米粒子促进了结肠菌群介导的代谢与肠肝循环,通过微生物酶解姜黄素产生的活性产物(如四氢姜黄素)进一步激活了Nrf2通路,缓解了氧化应激[72]。

3.5 多靶点协同增效:递送体系设计的整合生物学效应

通过整合生物学设计,递送系统可突破传统单靶点干预的局限,靶向多级信号通路,协同增强对结肠炎的改善作用。半糖乳凝集素-3(galectin-3)作为炎症部位的特异性标志物,在浸润巨噬细胞中高表达。改性柑橘果胶(MCP)的同型半乳糖醛酸(HG)结构域可以特异性结合galectin-3,实现活性物在炎症部位的靶向富集。Wang等[73]设计了MCP4修饰的纳米脂质载体基水凝胶,显著提升了抗炎成分6G在结肠病灶的蓄积效率。该体系不仅通过抑制NF-κB/NLRP3通路减轻炎症,还通过激活昼夜节律核心因子Rev-erbα/β来阻断p65转录,从而触发“昼夜节律-炎症信号”的级联调控网络[74]。益生元菊粉因其抗胃酸与菌群调控特性,成为递送系统设计的理想组分。Zhu等[75]构建的菊粉微球包裹硒纳米胶束,通过结肠菌群的酶响应性释放硒纳米粒和胆汁酸代谢物3-oxoLCA。该体系实现了三重协同:1)3-oxoLCA抑制炎症部位的促炎型Th17细胞分化;2)硒纳米胶束清除ROS并驱动巨噬细胞从M1促炎型向M2抗炎型转变;3)菊粉促进益生菌增殖,最终形成微生物代谢-免疫调节-氧化还原平衡的多级调控网络。此外,递送体系多层级设计可提升组织靶向性和调控途径的交互性。例如,通过层层包埋技术将负载6G的纳米脂质载体嵌入结肠滞留型微粒(6G-MC),可延长6G释放时间并靶向递送至结肠炎症部位。这种递送载体介导的时空分布特性触发了TRPV1-黏液屏障-菌群代谢的级联反应。6G通过激活TRPV1通道促进黏液分泌,同时富集丁酸盐/丙酸盐产生菌(如粪杆菌属),进而增强肠道屏障功能与抗炎效应[17]。

4 结 论

定向增效递送体系通过时空适配的精准调控,为结肠炎干预带来全新策略。其核心优势体现在:1)利用pH/酶响应材料与多层级结构设计,实现功能因子在结肠病灶部位的控释与长效滞留,局部药物浓度较传统制剂提升;2)通过表面修饰(壳聚糖PEG化、硫酸软骨素靶向等)平衡黏液黏附与穿透效率,同步修复黏液层与上皮屏障;3)调控免疫细胞极化与菌群代谢功能,抑制NF-κB/NLRP3炎症通路的同时促进SCFA生成,形成抗炎-抗氧化-微生态调节多靶点协同网络。未来研究需开发兼具结肠靶向性与全身免疫调节功能的智能递送体系;利用类器官与器官芯片技术模拟肠道微环境,优化递送体系设计;探索递送体系-菌群-宿主代谢互作的组学调控网络,为个性化治疗提供理论依据。

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Research Progress on Regulatory Effects and Intervention Mechanisms of Food Targeted Delivery Systems in Synergistic Amelioration of Colitis

XIAO Jie*, TIAN Wenni, GUAN Yingxian, SONG Zengliu, ZHANG Qianqian, CHU Wanyu, LIU Yile

(College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China)

Abstract：Ulcerative colitis is a severe chronic inflammatory bowel disease characterized by intestinal barrier dysfunction, immune dysregulation, and microbial dysbiosis. Although plant-derived bioactive compounds exhibit anti-inflammatory, antioxidant, and barrier-repairing potential, their oral bioavailability and targeted efficacy remain limited, necessitating advanced delivery strategies to enhance therapeutic outcomes. The spatiotemporal advantages of targeted and synergistic delivery systems in modulating the release kinetics, biological transport pathways, and mechanistic actions of bioactive compounds within the gastrointestinal tract were highlighted. By integrating pH-responsive, enzyme-triggered, and microbiota-activated materials with technologies such as sustained/controlled release, hierarchical structuring, mucosal permeation enhancement, and ligand-modified targeting, site-specific release, local enrichment, and synergistic effects of bioactive compounds were achieved by these systems. The localized concentration and duration of bioactives in the small intestine or colon were significantly improved, amplifying their ability to regulate immune-inflammatory networks, restore mucosal barriers, and remodel the microbiota-metabolite axis. Furthermore, synergistic regulatory mechanisms at the systemic level, including portal vein-lymphatic absorption ratios, microbiota-dependent metabolic conversion ratios, and circadian rhythm-responsive signaling were explored. Targeted delivery systems are not merely delivery vehicles, but also represent a precision intervention platform that orchestrates the biological fate and multi-target effects of functional ingredients. These advancements provided a systematic theoretical foundation and technological framework for functional food-based interventions in chronic inflammatory diseases such as colitis.

Keywords：targeted delivery; colitis; mucosal permeation; synergistic enhancement; regulatory mechanism

中图分类号：TS201.4

文献标志码：A

doi：10.12301/spxb202500352

文章编号：2095-6002(2025)06-0028-14

引用格式：肖杰,田文妮,关颖贤,等.食品定向增效递送体系对结肠炎改善效应的调控作用与干预机制研究进展[J]. 食品科学技术学报,2025,43(6):28-41. XIAO Jie, TIAN Wenni, GUAN Yingxian, et al. Research progress on regulatory effects and intervention mechanisms of food targeted delivery systems in synergistic amelioration of colitis[J]. Journal of Food Science and Technology, 2025,43(6):28-41.

收稿日期：2025-06-30

基金项目：广东省引进创新创业团队项目(2019ZTO8N291);广东省青年珠江学者岗位计划项目(2019);广东省大学生创新创业训练计划项目(S202310564102)。

Foundation: Guangdong Provincial Introduced Innovation and Entrepreneurship Team Project (2019ZTO8N291); Guangdong Provincial Young Pearl River Scholars Program Project (2019); Guangdong Provincial College Students’ Innovation and Entrepreneurship Training Program Project (S202310564102).

第一作者：肖 杰,女,教授,博士,主要从事食品稳态增效递送体系开发与健康效应调控理论方面的研究。*通信作者。

共同第一作者：田文妮,女,博士后,主要从事食品稳态增效递送体系开发方面的研究。

(责任编辑：张逸群)