呋喃类化合物是一类非常重要的香料化合物,广泛应用于各种香精配方中[1]。其中4-羟基-3(2H)-呋喃酮类化合物是具有代表性的焦香类香料,其含有环状邻二羰基产生的烯醇与羰基共轭的平面结构,烯醇羟基氢与羰基氧形成强的分子内氢键,该平面结构被认为是焦香味的特征结构[2-3]。4-羟基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮(简称呋喃酮)是这类焦香味香料中最为典型的代表之一,其最早是在1960年由Hodge等[4]从Maillard反应混合物中分离发现的,随后研究人员在各种水果[5-7]、发酵食品[8-10]以及热加工的食品[11-13]中都检测到了该化合物。呋喃酮具有甜香、焦香、菠萝香,并具有似煎肉的风味,常用于水果、肉制品和冰淇淋香精配方中。此外,与乙基麦芽酚类似,呋喃酮也可用做增味剂。

自1965年呋喃酮被鉴定为菠萝的重要挥发性香成分后[14],关于其合成方法的文献报道很多[15-32]。目前呋喃酮工业生产主要有2条途径:一是以丙酮醛为原料,通过偶联、环化两步反应制备呋喃酮[16];二是以α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯为原料,通过Claisen酯缩合、甲基化、脱羧反应来制备[19]。国内呋喃酮年产总量约500 t,2条工艺路线产量相当。目前,这两条工艺路线都存在明显的缺陷,产率低、污染物排放量大,严重制约了呋喃酮的生产规模,从而限制了其在香精配方中的大量应用。

迫于激烈的市场竞争和环境保护压力,国内呋喃酮生产企业致力于工艺路线技术改进,以降低生产成本、减少污染物排放。在以α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯为原料的工艺路线中,起始原料首先在过量甲醇钠的作用下发生两次Claisen酯缩合,酸化中和后得到缩合产物中间体A;再在氢氧化钠的水溶液中进行酯基水解,然后通入氯甲烷进行甲基化反应,得到中间体B;最后酸化脱羧得到呋喃酮产物(图1)。为了减少含盐废水排放,生产企业拟对中和后产生的含氯化钠的水溶液进行电解利用,用来制备氯气和氢氧化钠。在此过程中,生产企业注意到与文献报道不同之处:在甲基化反应完成后酸水解之前,反应体系中就有大量的不明沉淀物产生。而这对电解槽的设计产生严重困扰。为此笔者课题组在协助生产企业分析甲基化反应产生沉淀的过程中,发现了该工艺路线中较为特殊的脱羧反应现象。本研究对该工艺路线的中间体形成机理及有关的脱羧现象进行了分析。

图1 以α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯为原料制备呋喃酮的过程

Fig.1 Preparation of furanone starting from diethyl α-methyldiglycolate and diethyl oxalate

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

中间体A样品由企业提供;其他试剂均为分析纯,百灵威科技有限公司。

1.2 主要仪器

AV 300型核磁共振仪器、solariX型高分辨质谱仪,瑞士Bruker公司。

1.3 实验方法

1.3.1 沉淀物成分分析

对不明沉淀物进行加酸溶解、酯化反应、1H NMR和13C NMR分析。

1.3.2 中间体A结构的测定

对中间体A进行1H NMR和13C NMR分析。

1.3.3 中间体B结构的推测

根据中间体A的结构推测中间体B的结构。

1.3.4 α-乙基乙酰乙酸乙酯的烷基化反应及产物结构表征方法

往乙醇钠(3.4 g,50 mmol)的乙醇溶液(30 mL)中加入α-乙基乙酰乙酸乙酯(1.58 g,10 mmol),将混合物在室温下搅拌2 h。然后向混合物中加入1-溴丁烷(4.08 g,30 mmol)的乙醇溶液(20 mL),反应混合物回流搅拌6 h。待反应完成后将混合物旋转蒸发浓缩,加入30 mL蒸馏水,用乙酸乙酯萃取(3次,每次30 mL)。合并有机相,用饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥。粗产物用柱层析分离提纯[硅胶,V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=90∶10],提纯后的产物进行1H NMR和13C NMR分析。

2 结果与分析

2.1 沉淀物的测定结果

对不明沉淀物进行加酸溶解,发现该物质溶于酸溶液,有气泡产生;不发生酯化反应。对不明沉淀物进行1H NMR和13C NMR分析发现,1H NMR谱图中无信号峰,13C NMR谱图见图2,最终确认该不明沉淀物为碳酸钠。

图2 不明沉淀物的13C NMR谱

Fig.2 13C NMR spectrum of unknown precipitate

鉴于甲基化反应是在氢氧化钠溶液中进行的,由此推测在甲基化反应的过程中伴随有脱羧反应,释放出二氧化碳,其与氢氧化钠反应,产生碳酸钠。

CO2+NaOHNa2CO3↓

由于碳酸钠水溶性较差(20 ℃时100 g水能溶解20 g碳酸钠),因而在反应体系中沉淀出来。

2.2 中间体A的结构确定结果

企业在生产过程中并没有对中间体A和B进行分离提纯和结构分析。在Claisen酯缩合反应完成后,经过酸化后产生缩合产物中间体A,其用甲基叔丁基醚萃取到有机相中后直接用于下一步的水解反应;而碱性条件下产生的中间体B为水溶性的钠盐,很难进行分离提纯。

为了推测中间体B的结构,分析在甲基化反应过程中的脱羧现象,本研究首先对企业提供的溶在甲基叔丁基醚中的中间体A的结构进行了1H NMR(见图3)和13C NMR(见图4)分析,得到中间体A的核磁共振谱图信息:1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 4.23 (q,J=7.2 Hz,2H),3.75 (s,3H),2.20 (s,6H),1.29 (t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR (75 MHz,DMSO) δ 158.88,158.55,146.49,146.44,139.58,139.33,132.74,123.11,123.02,59.15,50.58,14.57,11.19,11.17。由核磁共振分析表明:中间体A为图5所示的两种酯类的混合物,两种酯类化合物的质量比例大约为1∶1。

图3 中间体A的1H NMR谱

Fig.3 1H NMR spectrum of intermediate A

图4 中间体A的13C NMR谱

Fig.4 13C NMR spectrum of intermediate A

图5 经过核磁共振分析确认的中间体A结构

Fig.5 Structures of intermediate A deduced by NMR analysis

2.3 中间体A的生成机理

在该工艺路线中,α-甲基二甘酸二乙酯2个酯基都没有出现在最终产物呋喃酮中,均在反应过程中脱除掉了。形成的沉淀物碳酸钠实际上是在脱除第2个酯基的过程中形成的。从中间体A的结构可以看出,第1个酯基是在形成中间体A的过程中脱除的。中间体A的形成机理分析见图6。原料α-甲基二甘酸二乙酯在甲醇钠的作用下,与草酸二乙酯通过先加成后消除的机理,发生两次的Claisen酯缩合反应,得到中间体4;中间体4中与叔碳相连的酯基和甲醇钠发生亲核加成反应形成中间体5,消除脱去碳酸酯,生成中间体6;中间体6的酯基与甲醇钠发生酯交换反应,产生甲酯中间产物6′。由于酯交换为平衡反应,因此体系中甲酯和乙酯共同存在。经过酸化后即得到混合酯的中间体A。通过脱除碳酸酯的脱羧反应并不常见。中间体5能够发生脱羧作用,应该归因于消除反应形成中间体6具有芳香性,从而非常稳定。在工业生产中中间体A生成过程中涉及的脱羧作用是在甲基叔丁基醚的回流温度大约55 ℃进行的,回流4～6 h即可完成。该脱羧作用,和一般β-酮酸酯经过酯基水解、酸化脱羧过程相比要容易得多。

图6 中间体A生成过程中的脱羧作用

Fig.6 Decarboxylation during formation of intermediate A

2.4 中间体B的结构推测结果及生成机理

根据确认的中间体A的结构,笔者推测了中间体B可能的结构(图7)。首先中间体A在氢氧化钠的作用下水解,生成钠盐中间体1;然后其与氯甲烷反应,得到甲基化的中间体2;该中间体发生脱羧反应,生成中间体B。脱羧反应释放出的二氧化碳与氢氧化钠反应,产生水溶性较差的碳酸钠沉淀物。

图7 中间体B的可能结构以及沉淀物的形成

Fig.7 Possible structure of intermediate B and formation of precipitate

很显然在呋喃酮的制备中,脱羧反应并不像文献报道的那样,经过酸化后的β-酮酸中间体3(见图8),通过逆烯反应(retroene)的机理发生[18]。而是在酸化前通过钠盐的中间体2直接脱羧,生成中间体B,其酸化后得到呋喃酮的产物。该脱羧作用是在室温条件下进行的,表明该脱羧作用很容易发生。其根本原因应该与脱羧后形成具有芳香性的呋喃环结构有关。

图8 中间体B的文献报道脱羧反应机理与实际脱羧反应机理

Fig.8 Decarboxylation reaction mechanism reported in literature and actual decarboxylation reaction mechanism of intermediate B

2.5 呋喃酮制备过程中的中间体结构确认结果

本研究最终确定以α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯为原料的工艺路线中各中间体结构见图10。首先α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯在过量甲醇钠的作用下发生2次Claisen酯缩合,并脱除一个酯基,同时伴随有酯交换的反应,酸化中和后得到混合酯中间体A;其在氢氧化钠的水溶液中进行酯基水解,然后通入氯甲烷进行甲基化反应,同时发生脱羧作用,得到中间体B;最后酸化后得到呋喃酮产物,见图9。

图9 呋喃酮制备中经过的中间体产物

Fig.9 Intermediate products involved in preparation of furanone

图10 产物α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的1H NMR谱

Fig.10 1H NMR spectrum of α-ethyl-α-butyl acetoacetate

2.6 中间体β-羰基酯脱羧反应机理

为了探讨在呋喃酮制备中的脱羧作用是否具有普遍性,本研究尝试做了α-乙基乙酰乙酸乙酯的烷基化反应,以观察是否会发生在中间体A形成过程中的脱羧作用(β-羰基酯在碱性条件下未经酸化即发生脱羧现象)。在过量乙醇钠的作用下,按1.3.4节方法将α-乙基乙酰乙酸乙酯与溴丁烷反应,得到1.43 g无色液体产物α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯, 产率67%。

对α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的结构进行了1H NMR(见图10)、13C NMR(见图11)和高分辨质谱(见图12)分析,得到α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的核磁共振谱图信息:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q,J=7.2 Hz,2H),2.11 (s,3H),1.95-1.78 (m,4H),1.32-1.27 (m,2H),1.25 (t,J=7.2 Hz,3H),1.12-1.01 (m,2H),0.88 (t,J=7.2 Hz,3H),0.75 (t,J=7.5 Hz,3H);13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 205.80,172.83,63.95,61.21,30.39,26.81,26.02,24.13,23.19,14.23,14.01,8.34。高分辨质谱信息(ESI):m/z 237.146 29 [M+Na]+ (C12H22NaO3的相对分子质量计算值为237.146 66)。

图11 产物α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的13C NMR谱

Fig.11 13C NMR spectrum of α-ethyl-α-butyl acetoacetate

图12 产物 α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的高分辨质谱

Fig.12 High resolution mass spectrum of α-ethyl-α-butyl acetoacetate

研究没有观察到α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的预计脱羧产物(3-乙基-2-庚酮),这表明该烷基化产物并不会通过酯基的先加成后消除反应发生脱羧作用,机理见图13。因此,在食用香料呋喃酮制备过程中的中间体A形成过程中的脱羧反应并不具有普遍性,只有在脱羧后形成非常稳定共轭体系产物(呋喃环具有芳香性结构)时才会发生。

图13 α-乙基乙酰乙酸乙酯的烷基化反应

Fig.13 Alkylation of α-ethyl acetoacetate

3 结 论

发现的食用香料呋喃酮制备过程与文献报道不同:在甲基化反应完成后酸水解之前,反应体系中就有大量的不明沉淀物产生的现象。本研究对以α-甲基二甘酸二乙酯和草酸二乙酯为原料制备呋喃酮的工艺路线中涉及的脱羧作用进行了探讨分析。在该工艺路线中,原料通过两次的Claisen酯缩合、酯基水解、甲基化、脱羧等反应生成呋喃酮。虽然在反应过程中原料α-甲基二甘酸二乙酯的两个酯基均被脱除,但脱除的方式明显不同。第一个酯基是在Claisen酯缩合完成后,在甲醇钠的作用下,通过先加成后消除的机理,以碳酸酯的形式脱除;第二个酯基是在甲基化反应完成后,在碱性条件下通过羧酸钠盐的中间体发生脱羧反应,以二氧化碳的形式被脱除。

为验证中间体脱羧机制的普遍性:β-羰基酯未经水解在碱性条件下即发生脱羧现象。研究还做了α-乙基乙酰乙酸乙酯的烷基化反应,以观察其产物(α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯)是否会发生脱羧反应。但是没有观察到α-乙基-α-丁基乙酰乙酸乙酯的预计脱羧产物(3-乙基-2-庚酮)。因此本研究结果表明,普通β-羰基酯并不会通过酯基的先加成后消除反应发生脱羧作用。而食用香料呋喃酮制备过程中的两个较为反常的脱羧作用的驱动力均与脱羧后形成具有芳香性的稳定的共轭结构有关。本研究阐明了食用香料呋喃酮制备过程的反应机理,研究结果旨在对该工艺路线的改进优化提供理论参考。

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Research on Mechanism of Decarboxylation of Intermediates Involved in Preparation of Flavor Furanone

WANG Yutong, DING Rui, LIU Yongguo, LIANG Sen, SUN Baoguo, TIAN Hongyu*

(School of Light Industry,Beijing Technology and Business University, Beijing 100048,China)

Abstract：The decarboxylations of the intermediates involved in the industrial production of furanone starting from diethyl α-methyldiglycolate and diethyl oxalate were investigated. Furanone was obtained through two successive Claisen condensations, hydrolysis of esters, methylation, and decarboxylation in this process route. During the reaction, both two ester groups of diethyl α-methyldiglycolate were removed during the process, but the approaches of two decarboxylations were obviously different. After the Claisen ester condensation, the first ester group was removed in the form of a carbonate by an addition-elimination mechanism in the presence of CH3ONa. The second ester group was removed in the form of CO2 through a sodium carboxylate intermediate under basic conditions following the methylation. In order to verify the generality of decarboxylation of the intermediate, the decarboxylation of β-carbonyl ester occurred without hydrolysis under basic conditions. The alkylation of α-ethyl acetoacetate was carried out to observe whether the product (α-ethyl-α-butyl acetoacetate) would undergo decarboxylation. However, the expected decarboxylation product of α-ethyl-α-butyl acetoacetate (3-ethyl-2-heptanone) was not observed. Therefore, the results indicated that common β-carbonyl esters could not undergo decarboxylation attacked by a base through an addition-elimination mechanism. The driving force for the two abnormal decarboxylation in the preparation of flavor furanone was due to the formation of stable aromatic conjugated structures after decarboxylation. This research had clarified the reaction mechanism of the preparation process of the flavor furanone, which would be helpful for the improvement and optimization of the technical route.

Keywords：flavor; furanone; diethyl α-methyldiglycolate;diethyl oxalate;β-carbonyl ester; decarboxylation

中图分类号：TS202.3

文献标志码：A

doi：10.12031/spxb202200848

文章编号：2095-6002(2023)04-0118-08

引用格式：王禹茼,丁瑞,刘永国,等. 食用香料呋喃酮制备过程中中间体脱羧反应机理研究[J]. 食品科学技术学报,2023,41(4):118-125.

WANG Yutong, DING Rui, LIU Yongguo, et al. Research on mechanism of decarboxylation of intermediates involved in preparation of flavor furanone[J]. Journal of Food Science and Technology, 2023,41(4):118-125.

收稿日期：2022-09-03

基金项目：国家自然科学基金重点项目(32130083)。

Foundation: Key Program of National Natural Science Foundation of China (32130083).

第一作者：王禹茼, 女, 硕士研究生, 研究方向为香料化学。

*通信作者：田红玉, 女, 教授, 博士, 主要从事有机合成方法学及香料化学方面的研究。

(责任编辑：李 宁)