原花青素(proanthocyanidins，PC)是从植物中提取出的多酚化合物，是一种理想的天然抗氧化剂[1]，能够与蛋白质结合防止过氧化，也可清除自由基及螯合金属离子，还能抑制红细胞膜过氧化，预防心脑血管等疾病[2]。原花青素可以替代化学合成的防腐剂，还可以作为营养强化剂，具有保护肝肾、抗衰老、降低胆固醇、紫外线防护以及抗癌等功能，因此被广泛应用于食品、药品以及化妆品等领域。然而，由于原花青素主要在小肠被吸收，过早被口腔或胃中消化液破坏不仅会降低其在机体内的抗氧化活性[3]，还会降低其在小肠的吸收率，从而降低生物利用率[4]。因此，可将其封装在一个可控释放的载体系统中进行输送，从而避免其在消化过程中因在口腔和胃液中的分解而降低其小肠吸收效率，增强其在肠道中的抗氧化效果[5]。2001年Vallet-Regi等首次使用介孔纳米二氧化硅颗粒作为载体进行缓释研究以来，人们对MSNs作为药物缓控载体进行了深入研究[6]。MSNs具有较高的比表面积和孔体积，可调的孔径范围等独特性能，可作为载体在生物活性物质缓释及靶向释放的方面显示了巨大的应用前景[7]。有相关研究制备的空心SiO2颗粒结构形貌良好，空腔结构大，能从姜黄素溶液中吸附姜黄素[8]。原花青素等多酚类物质在消化中，高浓度有利于提高其在肠细胞的生物活性[9]，将其包埋到给药系统中能大幅度提高其生物利用率[10]。本研究将PC负载于MSNs中，制备PC- MSNs复合体，并研究其在模拟胃肠道(gastrointestinal tract，GIT)消化体系中的释放，PC- MSNs复合体能耐受胃部的酸性环境，顺利到达小肠释放PC，为提高PC的生物利用率提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 试剂与设备

甲醇(分析纯)、十六烷基三甲基溴化铵(cetyl trimethyl ammonium bromide，CTAB)、四乙氧基硅烷(tetraethoxysilane，TEOS)、氯化铵、浓硫酸(分析纯)、浓盐酸(分析纯)、胃蛋白酶(1 200 U/g)、胰蛋白酶(5×104 U/g)、胆汁提取物，上海国药集团化学试剂有限公司；标准品葡萄籽PC(纯度≥95%)、香兰素，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。TG16- WS型离心机，长沙湘智离心机股份有限公司；AutosorbIQ型比表面积与孔隙度分析仪，美国康塔仪器有限公司； JEM2100型透射电子显微镜，日本电子株式会社；TSI9302A型雾化气溶胶发生器，美国TSI公司。

1.2 实验方法

1.2.1 MSNs载体的制备

采用气溶胶法制备MSNs[11]。称取4.0 g CTAB，依次加入1.12 g 1 mol/L盐酸溶液、22.8 g无水乙醇、56 g蒸馏水、10.4 g TEOS、4.0 g NH4Cl，搅拌均匀，得到前躯体溶液。将上述溶液置于雾化气溶胶发生器中，使气溶胶液滴生成，以氮气为载体，气溶胶液滴被干燥，并凝固在管式炉中(保持400 ℃)，得到白色颗粒。将白色颗粒在500 ℃，5小时煅烧去除CTAB和氯化铵，得到MSNs载体。

1.2.2 表面特性分析

采用比表面积与孔隙率分析仪，通过测定MSNs及其PC- MSNs复合体对氮气的吸附特性来表征其多孔性。样品于 60 ℃下脱气15 min，以去除吸附水，然后进行测定，比表面积和孔体积大小根据Brunauer- Emmett- Teller (BET)方法分析[12]。

1.2.3 MSNs的透射电子显微镜分析

采用透射电子显微镜(transmission electron microscope，TEM)对MSNs的孔道结构及孔径进行分析[13]，将MSNs用无水乙醇溶解后，采用超声波进行分散，将样品溶液沉积到镀有碳膜的铜网上，于45 ℃干燥2 h后进行抽真空处理，在加速电压200 kV下观察。

1.2.4 MSNs负载PC工艺优化

采用浸渍法将PC负载于MSNs中，制备PC- MSNs。称取一定质量的MSNs于离心管中，分别加入1 mL PC溶液，对该体系进行单一温度处理或变温交替处理以促进负载过程。其中，单一温度处理程序为：分别将样品置于一定温度处理2 h。变温交替处理程序为：较高温处理0.5 h，然后4 ℃处理0.5 h，此为一次变温刺激，重复两次，共2 h。将负载后的溶液9 000 r/min离心10 min，采用硫酸- 香草醛比色法[14-15]测其上清液中的PC含量，通过PC含量计算PC负载率和负载量。

负载率=(1-Ai/A0)×100%。

(1)

负载量=负载率×ρ(原花青素)×
溶液体积/m(二氧化硅纳米颗粒)。

(2)

式(1)中，Ai为上清液在500 nm处的吸光度值，A0为原花青素溶液在500 nm处的吸光度值。

1.2.5 PC- MSNs的体外释放实验

体外模拟GIT消化过程包括模拟口腔消化、模拟胃消化以及模拟小肠消化这3个阶段组成，整个过程都是在37 ℃水浴条件下进行[16-19]。

1)模拟口腔消化阶段。取一定质量PC- MSNs，与4 mL模拟唾液(α-淀粉酶和其他盐，pH=7)混合，将混合液的pH值调节至6.8，孵育3 min，保持250 r/min转速水浴振荡，以模拟口腔咀嚼过程。

2)模拟胃消化阶段。将模拟口腔消化后的样品中加入10 mL模拟胃液(3.2 mg/mL胃蛋白酶液,7 mL/L HCl以及2 g/L NaCl，pH=2)，用1 mol/L氢氧化钠溶液将样品pH值调整至2，孵育2 h，保持250 r/min转速水浴振荡，以模拟胃消化过程。

3)模拟小肠消化阶段。模拟胃液消化过程结束后，立即用0.25 M氢氧化钠溶液将消化液pH值调整至7，加入13.7 mL的模拟肠液(1.5 mg/mL胰蛋白酶液，1.5 mg/mL胆汁提取物，pH=7)。将体系pH值稳定在7，并孵育2 h，保持250 r/min转速水浴振荡，以模拟小肠消化过程。

以PC消化为对照实验，测定体系中游离PC含量。

2 结果与分析

2.1 MSNs的表征

MSNs和PC- MSNs的氮气吸附- 脱附等温线见图1。国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)2015年的技术报告中提出了6种类型的标准物理吸附等温线。IV型等温线是来自介孔类吸附剂材料，介孔的吸附特性是由吸附剂- 吸附物质的相互作用，以及在凝聚状态下分子之间的相互作用决定的。IV(a)型等温线的特点是在毛细管凝聚后伴随一个小的回滞环。由图1可知，MSNs的氮气吸附- 脱附等温曲线出现小的回滞环，呈现典型的IV(a)型等温线特点，属于介孔材料的特征曲线。

图1 氮气吸附- 脱附等温线
Fig.1 Nitrogen adsorption-desorption isotherm

采用BET法可得样品的结构参数(表1)，MSNs的孔径为3.896 nm，比表面积为1 435 m2/g，孔容积为1.389 cm3/g，高的比表面积与孔容积为天然活性物质的高效装载提供可能[6]。MSNs负载药物后，介孔特征保留，PC- MSNs的比表面积和孔体积明显减小，从表1数据可以看出：比表面积由1 435 m2/g降到537 m2/g，孔体积由1.389 cm3/g降到0.558 cm3/g，这一结果说明PC确实被负载到MSNs颗粒的介孔孔道中。PC- MSNs比未负载的MSNs孔径提高了约0.3 nm，可能与负载时的温度变化有关。以PC的密度为1.705 g/cm3计算，则MSNs空腔的最大装载量为2.368 g/g，PC- MSNs空腔的装载量为0.952 g/g，即MSNs有60%的空间成功负载了PC。

气溶胶法制备的MSNs颗粒的TEM图见图2，结果显示MSNs颗粒呈现规整的球性，且具有单分散特性，直径大小约为250～300 nm，颗粒壁厚大约20 nm，中间有明显介孔。

表1 MSNs和PC- MSNs的结构参数

Tab.1 Structural parameters of MSNs and PC- MSNs

样品比表面积SBET/(m2·g-1)孔体积VPore/(cm3·g-1)孔径d/nmMSNs14351.3893.869PC-MSNs5370.5584.156

图2 MSNs的TEM图
Fig.2 TEM images of MSNs

2.2 MSNs负载PC工艺优化结果

2.2.1 温度对MSNs负载PC效果的影响

按照1.2.4节的负载方法，称取1 mg MSNs，加入1 mL 2 mg/mL PC溶液，于一定温度处理程序下进行负载。其中，单一温度处理中温度分别选择25、30、35、40 ℃；变温交替处理中，较高温分别选择25 ℃、30 ℃、35 ℃以及40 ℃。测定不同测试组PC的负载率和负载量，结果见表2。

由表2可以看出，变温交替处理的负载量和负载率均高于单一温度处理的结果，说明温度对于PC在溶液和硅球内部的分配有显著影响。另外，无论是单一温度处理还是变温交替处理，在30 ℃时的负载率和载药量均最高；因此，负载过程选择变温交替处理程序，具体操作为30 ℃处理0.5 h，然后4 ℃处理0.5 h，此为一次变温刺激，重复两次，共2 h。

2.2.2 PC质量分数对MSNs负载PC效果的影响

按照1.2.4节的负载方法，称取1 mg MSNs，将PC质量浓度分别选取1、2、3、4 mg/mL，测定不同测试组PC的负载率和负载量，结果见图3。

表2 温度对负载效果的影响

Tab.2 Influence of temperature on loading effect

处理程序负载率/%w(负载量)/ (mg·g-1)25℃, 2h3.98±0.42b79.6±8.46b单一温度处理30℃, 2h7.11±0.22a142±4.52a35℃, 2h6.86±0.16a117±2.65a40℃, 2h5.66±0.76b101±13.63b25℃,0.5h+4℃,0.5h5.58±0.23b112±4.54b变温交替处理(2次重复)30℃,0.5h+4℃,0.5h8.13±0.69a163±13.89a35℃,0.5h+4℃,0.5h8.06±1.51a161±10.23a40℃,0.5h+4℃,0.5h7.17±0.32a113±5.13a

同列不同字母表示差异显著，P<0.05。

图3 原花青素质量分数对负载效果的影响
Fig.3 Influence of mass fraction of proanthocyanidins on loading effect

由图3可知，随着PC质量分数的增大，负载率和载药量均随之增大，当PC浓度达到4.0 mg/mL时，负载量高达512 mg/g MSNs，也就是说，42%的孔体积被PC占据。若要进一步提高负载效果，可将PC浓度进一步提高，直至达到饱和状态。此时，温度处理导致PC从溶液进入MSNs内部，当浓度为50 mg/mL时，每克MSNs对PC负载量可达566 mg，可流加PC保持溶液处于饱和状态，提高负载量。

2.2.3 处理时间对MSNs负载PC效果的影响

图4 处理时间对负载效果的影响
Fig.4 Influence of processing time on loading effect

按照1.2.4节的负载方法，称取1 mg MSNs，溶于1 mL2 mg/mL PC溶液中，处理时间分别为0.5、1.0、1.5、2.5、3、3.5 h，测定不同测试组PC的负载率和负载量，结果见图4。由图4可以看出，较短或较长时间处理时，负载率和负载量均较低，由于初始吸附点位比较多，吸附速率较快，此阶段的吸附行为可能主要发生在吸附剂的表面。随着时间逐渐增长，PC的浓度降低和吸附剂点位的减少，吸附速率逐渐趋于平衡，当表面的吸附点位被PC完全占据后，PC通过表面的孔隙结构进入到吸附剂内的空间网状结构进行吸附。随着时间进一步增大到2.0 h后其吸附率出现了下降，这是因为PC出现了脱附现象[20]。在单一温度处理时，处理总时间为2.0 h时，负载率和载药量均最高，因此，选择处理总时间为2.0 h。

2.2.4 MSNs添加量对MSNs负载PC效果的影响

图5 介孔二氧化硅纳米颗粒添加量对负载效果的影响
Fig.5 Influence of addition amount of mesoporous silica nanoparticles on loading effect

按照1.2.4节的负载方法，分别称取1、3、4、5、7、9、11、15 mg MSNs，分别溶于 1 mL 2 mg/mL PC溶液，重复次数为2次，测定不同测试组PC的负载率和负载量，结果见图5。由图5可以看出，再MSNs添加量为1 mg时，负载率较低，但由于MSNs的量很小，导致计算得出负载量很高，MSNs添加量太少容易导致数据不稳定，故不考虑1 mg的添加量。随MSNs用量增加到5 mg，负载率和载药量均显著增加，随着吸附剂用量的增大，增加了吸附剂与PC更加充分的吸附点位，具有更大的接触比表面积，吸附能力增强[16]。但当MSNs添加量继续增加，负载率与负载量均减少，说明MSNs过量，MSNs之间进行PC吸附竞争，不能达到满载。因此，最佳MSNs添加量应为5 mg。

2.3 PC- MSNs复合体在体外模拟GIT消化体系的消化结果

以200.0 mg PC为对照，研究PC- MSNs复合体(其中PC含量为200.0 mg)在体外模拟GIT消化体系不同部位的PC含量，分析PC在消化体系中的代谢情况，见表3和图6。

表3 模拟GIT消化体系不同部位的原花青素质量

Tab.3 Mass of procyanidins in different parts of

simulated GIT digestion system mg

模拟部位m(PC)PC组PC-MSNs组进入口腔前200.0200.0胃液中155.632.6肠液中100.4154.2

图6 在模拟GIT消化体系中不同时间的原花青素含量
Fig.6 Content of proanthocyanidins at different times in GIT digestion system

由表3可以看出，未经MSNs保护的PC在胃液消化结束时损失了22.2%，在小肠结束时只剩下50.2%的PC，生物利用率较低。由于MSNs在酸性条件下稳定[11]，PC- MSNs复合体中的PC在MSNs的保护下，在胃消化结束时仅有16.3%释放出来；在顺利到达小肠后，由于MSNs在中性条件下不稳定，体系瓦解，大量PC在目标小肠部位释放出来，本实验结果显示，在小肠消化结束时，体系还有77.1%的PC(154.2 mg)，说明MSNs是一种理想的PC载体，可以避免其在消化过程中因在口腔和胃液中的分解而降低其在小肠部位的吸收效率，显著提高了PC在人体内的生物利用率[21]。

3 结 论

笔者采用气溶胶法制得单分散的MSNs载体，具有较高的比表面积，且表面富含的硅羟基可以为PC的负载提供多个吸附位点；还是有较大的装载量，高的孔容积，可以容纳足够多的PC分子。之后采用浸渍法用其负载生物活性物质PC，制备PC- MSNs复合体。通过负载工艺优化实验探讨温度、PC质量分数、处理时间以及MSNs添加量对PC负载率以及负载量的影响。得出较佳负载工艺为：称取0.005 g MSNs于离心管中，分别加入1 mL 4 mg/mL PC溶液，对其进行变温交替处理以促进负载过程。30 ℃处理0.5 h，然后4 ℃处理0.5 h，重复两次，共2小时。在此条件下，每克MSN负载量高达512 mg PC。PC和PC- MSNs复合体在体外模拟GIT体系中的消化实验结果显示，由于PC不耐酸，在胃中会发生降解，损失一部分，仅有约一半能到达小肠液；而PC- MSNs复合体可以避免PC在胃液破坏，顺利到达其吸收部位小肠，本实验中该规格的MSNs载体，可将大部分PC安全送到小肠，大大提高其生物利用率。通过调整制备工艺，改变MSNs孔径和孔容积等参数，还可以进一步调控PC在小肠内释放，有利于输送更多的PC到达小肠中，为进一步提高生物活性物质的生物利用率提供了新的思路。

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Study on Preparation and Release of Proanthocyanidins-Mesoporous Silica Nanoparticles Complexes

FU Xin1,2, ZHOU Hao1, ZHONG Qing1, ZHU Xinran1, TU Fen1, YANG Fang1,*

(1.School of Environmental Ecology and Biological Engineering/School of Chemical Engineering and Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430205, China;2.Key Laboratory of Ministry of Education for Advanced Materials in Tropical Island Resources, Hainan University, Haikou 570228, China)

Abstract： Proanthocyanidins (PC) with high anti-oxidative activity are broad categories of polyphenol compounds that widely exist in plants and are widely used in food, medicine and other fields. However, PC has low bioavailability due to its poor stability, and improving its stability will help expand its application range.A kind of monodisperse mesoporous silica nanoparticles (MSNs) was prepared by aerosol method using tetraethoxysilane (TEOS) as silica precursor and cetyl and trimethyl ammonium bromide (CTAB) as template. PC was subsequently loaded into MSNs to prepare PC-MSNs complexes using dipping method, and the loading effects of temperature, PC mass fraction, processing time, and MSNs addition amount were examined. The release of PC-MSNs was studied by simulating the gastrointestinal tract (GIT) conditions. The results showed that the most suitable conditions were as follows: MSNs addition amount was 5 mg/mL, PC mass fraction was 4 mg/mL, and the alternating treatment program of variable temperature was 30 ℃ for 0.5 h, then 4 ℃ for 0.5 h and repeated this process twice. In this condition, the loading mass was highest, and MSNs loading capacity was 512 mg/g.According to Brunauer-Emmett-Teller (BET) analysis method, specific surface area and pore volume were decreased significantly, indicating that PC was successfully loaded into MSNs particles.Unloaded PC only retained 50.2% at the end of intestinal digestion, while loading PC on MSNs system could prevent it from damage by gastric acid and successfully arrived in small intestine. There was 77.1% PC retained at the end of intestinal digestion, indicating that MSNs could significantly increase the PC mass in small intestinal juice and improve its bioavailability.

Keywords： proanthocyanidins; mesoporous silica nanoparticles; loading; release; simulated gastrointestinal tract digestion

doi:10.3969/j.issn.2095-6002.2020.01.009

文章编号：2095-6002(2020)01-0067-07

引用格式：付欣，周浩，钟清，等.原花青素- 介孔二氧化硅纳米颗粒复合体制备及释放研究[J]. 食品科学技术学报，2020,38(1):67-73.

FU Xin, ZHOU Hao, ZHONG Qing, et al. Study on preparation and release of proanthocyanidins-mesoporous silica nanoparticles complexes[J]. Journal of Food Science and Technology, 2020,38(1):67-73.

中图分类号： TS201.4

文献标志码：A

收稿日期： 2018-05-10

基金项目： 国家级大学生创新创业训练计划资助项目(201810490015)；武汉工程大学校长基金资助项目(2018153)；湖北省教育厅科学技术研究重点项目(D20171501)。

第一作者： 付 欣，女，硕士研究生，研究方向为热带生物质资源利用。

*通信作者： 杨 芳，女，副教授，博士，主要从事天然产物与功能因子方面的研究。

(责任编辑：李 宁)